Giotrif: utasítások, ár és vélemények a betegekről és az orvosokról

Lipoma

A Giotrif egy nem kissejtes tüdőrák kezelésére felírt gyógyszer, amelyet az alsó légúti rákos betegek 80% -ánál diagnosztizálnak. A betegséget általában későn észlelik, amikor az orvos fő feladata nem a patológia gyógyítása, hanem annak fő tüneteinek enyhítése.

A Giotrif lett az első gyógyszer, amely jelentősen megnövelte a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek teljes medián túlélését több mint egy éven át a szokásos kemoterápiás protokollokhoz képest..

A gyógyszer a legújabb generációs tirozin-kináz inhibitorok (TKI) képviselője, amely alkalmas a TKI-k első generációjának relapszusban vagy gyógyszerrezisztenciában szenvedő betegek kezelésére..

  • Jelzések
  • Ellenjavallatok
  • Az alkalmazás módja és adagolása
  • Mellékhatások
  • Kölcsönhatás
  • Különleges utasítások
  • Analógok
  • Ár és hol lehet vásárolni
  • Hogyan lehet megkülönböztetni egy hamisítványt

A farmakológiai jellemzők alapján célszerű a gyógyszert az EGFR gén mutációira felírni, amelyek a receptor tirozin-kináz doménjét kódoló exonokban lokalizálódnak. Az ilyen változások nagyon változatosak, de a leggyakoribbak a delonok a 19. exonban és az L858R patológia a 21. exonban. Az ilyen mutációk a rosszindulatú nem kissejtes tüdőbetegség eseteinek körülbelül 45% -át teszik ki. Ezek a mutációk jelzik a Giotrif kinevezését.

Az onkológia területén vezető szakértők javasolják a gyógyszer első vonalbeli szerként történő alkalmazását, a kemoterápiás rendtől függetlenül. Szükség esetén egyidejű kezelés lehetséges.

Gyártó

A gyógyszergyártó a világ egyik legnagyobb gyógyszeripari vállalata, a Boehringer Ingelheim, Németország. A céget 1885-ben alapították, és számos generikus és eredeti gyógyszert gyárt. Az afatinibet (a gyógyszer INN-jét) a Boehringer Ingelheim gyártja Giotrif és Gilotrif márkanév alatt. E gyógyszerek összetételében nincs különbség, azonban a különböző országok gyógyszerpiacain értékesítik őket..

Használati útmutató

A gyógyszer alkalmazása csak az orvos utasítása szerint lehetséges a pontos diagnózis és az ellenjavallatok megszüntetése után. A használati utasításban szereplő információkat a betegnek nem szabad felfognia a cselekvés útmutatásaként. A pontos kezelési rendet csak az NSCLC-s betegek kezelésében jártas orvos határozhatja meg.

Dózisforma

Kapható filmtablettaként, amelyek a terápiásán aktív anyag különböző koncentrációit tartalmazzák.

Leírás és összetétel

A gyógyszer fő aktív vegyülete az afatinib 20, 30, 40, 50 mg dózisban, amely lehetővé teszi a pontos terápiás rend kiválasztását a betegek minden kategóriájához. Mindegyiket T-vel jelöljük az afatinib koncentrációjának megfelelő számmal. A másik oldalon Boehringer Ingelheim védjegy.

A tabletták a filmhéj árnyékában különböznek:

  • 20 mg - halványsárga;
  • 30 mg - kék;
  • 40 mg - világoskék;
  • 50 mg - sötétkék.

A tabletta tömegének összetétele emellett olyan segédkomponenseket is tartalmaz, amelyek nem rendelkeznek terápiás aktivitással: laktóz, cellulóz, kroszpovidon, szilícium és magnézium vegyületek. A tabletta héja színezékeket, hipromellózt, makrogolt 400, talkumot és poliszorbátot tartalmaz.

Farmakológiai csoport

A Giotrif a fehérje tirozin-kináz inhibitorok osztályának rákellenes szerei közé tartozik.

Farmakodinamika

A Gyotrif fő hatóanyaga képes szelektíven és irreverzibilisen gátolni az ErbB család epidermális növekedési faktor receptorainak protein tirozin kinázának működését, amelyek kulcsfontosságúak a rosszindulatú szöveti mutációkban..

A klinikai vizsgálatok adatainak megfelelően a Giotrif a legaktívabban a tüdőrák ellen reagál, amelyet az EGFR egyes exonjainak mutációi okoznak (különösen az L858R vagy a Del 19). Ugyanakkor a gyógyszer hatékony az első generációs ITC-k (különösen az erlotinib és a gefitinib) alkalmazásával szemben rezisztens daganatokban is..

Farmakokinetika

Abszorpció. Az afatinib szinte teljesen felszívódik az emésztőrendszerből. A csúcskoncentrációkat a tabletta bevétele után 2–5 órán belül észlelték. A gyógyszer farmakokinetikai paraméterei az ételtől függenek, ezért a gyógyszert szigorúan éhgyomorra kell inni. Az afatinibszint az adagolással arányosan növekszik.

Terjedés. In vitro kísérletek szerint a fehérjékhez való kötődés szintje meghaladja a 90% -ot.

Biotranszformáció. Az afatinib metabolikus útvonalai nem megbízhatóan ismertek. Szakértők szerint egy anyag biokémiai átalakulása akkor következik be, amikor az plazmafehérjékhez kötődik.

Megszüntetés. A gyógyszer fő mennyisége ürülékkel választódik ki (legfeljebb 85%). Csak 4% ürül a húgyutakon keresztül. Ráadásul körülbelül 90% -a eliminálódik eredeti formájában. A felezési idő eléri a 37–38 órát. Stabil szérumkoncentrációt észlelünk 1–1,5 héttel a terápia megkezdése után. Ha a kezelés hat hónapig vagy tovább tart, a felezési idő 14 napon belül változik..

Farmakokinetikai paraméterek kiválasztott betegcsoportokban. A vizelettel kiválasztott afatinib mennyisége nem haladja meg az 5% -ot. Ezért vesekárosodás esetén (a súlyosságtól függetlenül) a gyógyszert a szokásos séma szerint írják fel. De a kreatinin-clearance 29 ml / perc. és kevésbé szükséges a húgyúti funkcionális aktivitás állandó laboratóriumi ellenőrzése. Azok a betegek, akiknek kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 15 ml / perc, nem vettek részt a dialízist igénylő klinikai kísérletekben.

Az afatinib eliminációjának fő útja a máj-epekezetek. De a Giotrif farmakológiai tulajdonságai egészséges májban és enyhe szervi elváltozásokban szenvedő betegeknél nem különböztek szignifikánsan. Óvatosan, az anyagot közepesen súlyos májbetegségek esetén írják fel. A gyógyszer farmakokinetikáját súlyos szervi patológiák esetén nem vizsgálták, ezért a gyógyszer alkalmazása ilyen esetekben ellenjavallt.

Megállapították, hogy az életkor (18–85 év) nem befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját. Nőknél a Giotrif hatóanyagának farmakológiája eltér, de kissé az adagolás módosítása miatt.

A hatóanyagról

Az afatinib a gyógyszerben dimaleate formájában található meg. Nemzetközi nem védett név - Afatinib, latinul - afatinibum. Külsőleg sárgás vagy barnás por, vízben oldódik, higroszkópos. Az empirikus képlet C32H33ClFN5O11, molekulatömege 718,1 g / mol. ATX kód - L01XE13.

Felhasználási indikációk

A gyógyszert olyan lokálisan előrehaladott vagy áttétes nem kissejtes tüdőrák következő formáival írják fel:

  • diagnosztizált EGFR mutációkkal (első vonalbeli szerként vagy kemoterápiás gyógyszerekkel kombinálva);
  • kemoterápia után a kóros folyamat újrakezdésének hátterében.

Minden beteg esetében a kezelési rendet, a lehetséges gyógyszerkombinációkat egyedileg választják ki.

Ellenjavallatok

A gyógyszer használata korlátozott:

  • az afatinib és a segédkomponensek egyéni intoleranciája (figyeljen a laktóz jelenlétére a készítményben);
  • terhesség;
  • szoptatás alatt.

Nem ismert, hogy a gyógyszer mennyire biztonságos a 18 év alatti gyermekek és serdülők, valamint a májbetegségben szenvedő betegek számára. Ezért ilyenkor kerülik a Giotrif kinevezését is..

Az alkalmazás módja és az adagolási rend

A terápia megkezdése előtt meg kell határozni az EGFR mutáció állapotát, amely közvetlenül befolyásolja a kezelés prognózisát és megvalósíthatóságát. A szokásos ajánlott adag 40 mg naponta. A tablettát szigorúan éhgyomorra, egyidejűleg kell bevenni (az adagok közötti intervallumnak 24 ± 1 órának kell lennie)..

Az adag növelése. Súlyos nemkívánatos események hiányában (1 súlyosságú szövődmények megengedettek) az orvos fontolgatja a Giotrif adagjának napi 50 mg-ra történő emelését. A szakértők javasolják a kezelés ilyen mennyiségű afatinib-kezeléssel történő megkezdését akkor is, ha a beteg korábban TKI osztályú gyógyszerekkel kapott terápiát.

Az adag csökkentése. A gyógyszer dózisának csökkentésére 2-4 fokos mellékhatások kialakulásakor van szükség.

A terápiás séma kiválasztásának algoritmusa ebben az esetben a következő:

  1. 1-2 fokú (letartóztatott vagy gyorsan elmúló) mellékhatások kialakulása - napi 40 mg-os adag (jó egészségi állapot mellett napi 50 mg-os emelés is lehetséges).
  2. 2 fokú (hosszú ideig nem enyhült), 3 és 4 fokozatú szövődmények - szünetet tartanak a kezelésben, amíg a beteg állapota nem javul, ezt követően a terápia folytatódik, de az afatinib korábbi adagját 10 mg-mal (40, 30, illetve 20 mg-mal) csökkentik..

A Giotrif napi 0,02 g-nál kisebb dózisban történő alkalmazása nem célszerű.

Egyidejű májkárosodás. Közepes vagy enyhe betegség esetén nincs szükség az adag módosítására. A Giotrif alkalmazása súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél ellenjavallt..

Károsodott vesefunkció. A gyógyszert standard dózisban írják fel.

Az egyidejű vese- és májbetegségben szenvedő betegeknél az életjelek folyamatos laboratóriumi ellenőrzését igénylik.

Egy adag kihagyása. Ha valamilyen okból elmarad egy adag, akkor a lehető leghamarabb vegye be a tablettát. Ha azonban legfeljebb 8 óra van hátra a következő adagig, a tablettát nem veszik be, és a további kezelést ugyanazon séma szerint folytatják. Ezt azonban jelenteni kell az orvosnak..

Alternatív módszer a szedésre. Ha állapota miatt a beteg nem tud lenyelni egy tablettát, akkor diszperzió készíthető. Ehhez őrölje a tablettát porrá, keverjen bele fél pohár vizet és azonnal itassa meg. Ezután további 100 ml vizet öntünk ugyanabba az edénybe, és azt is megitatjuk. Ez biztosítja az orvos által előírt teljes adag leadását. Hasonlóképpen, készítsen oldatot infúzióhoz a gyomor-bél traktusba szonda segítségével.

Mellékhatások

A Giotrif szedése alatt a következő, különböző súlyosságú szövődmények alakulhatnak ki:

  • az ízérzékelés megsértése;
  • a szaruhártya fokozott szárazsága, amely provokálja a keratitis kialakulását és növeli a fertőző és nem fertőző kötőhártya-gyulladás kockázatát;
  • krónikus nátha, amelyet gyakran orrvérzés kísér;
  • az alsó légutak károsodása, beleértve a tüdőgyulladást és a köhögést;
  • nehézlégzés;
  • székletzavarok;
  • különböző eredetű szájgyulladásra való hajlam;
  • dyspeptikus tünetek;
  • a hasnyálmirigy szövődményei;
  • hányinger, ritkábban - hányás;
  • kiütés, különböző etiológiájú dermatózisok;
  • a bőr túlzott szárazsága;
  • a körömlemez törékenysége;
  • szív- és érrendszeri rendellenességek;
  • fájdalom szindróma a mozgásszervi rendszer különböző struktúráiban;
  • a húgyutak funkcionális aktivitásának megsértése;
  • étvágytalanság és fogyás;
  • megnövekedett folyadékveszteség, amely a K + ionok szintjének csökkenésével jár;
  • hőmérséklet emelkedés;
  • aszténikus szindróma.

A májfunkciós tesztek laboratóriumi paramétereinek változásai, amelyek májbetegségre utalnak. Az epidermális burkolat súlyos szövődményei rendkívül ritkák.

Kölcsönhatás

Óvatosan, a Giotrif-et a következőkkel kombinálva alkalmazzák:

  • olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a P-gp aktivitását, beleértve néhány vírusellenes, gombaellenes, tuberkulózisellenes és növényi gyógymódot, ebbe az osztályba tartozó gyógyszereket a Giotrif tabletta bevétele után kell bevenni;
  • a CYP - májenzimek hatására metabolizálódó gyógyszerek (hepatocitákban a biotranszformáció rendkívül alacsony afatinibkoncentrációnak van kitéve, ezért nem állapítottak meg kifejezett gyógyszerkölcsönhatásokat).

Mielőtt bármilyen gyógyszert alkalmazna, konzultálnia kell orvosával..

Alkohol-kompatibilitás

Az alkoholos italok ellenjavallt.

Terhesség és szoptatás

Az állatok részvételével végzett kísérletek során a terápiás dózisokat jelentősen meghaladó dózisok alkalmazása nem okozott visszafordíthatatlan rendellenességeket a magzatban. Az afatinib terhességre gyakorolt ​​hatása azonban nőknél nem ismert..

Szakértők elismerik, hogy a Giotrif hatóanyaga kiválasztódik az anyatejbe. Ezért a laktációt le kell állítani.

Termékenység A reproduktív potenciálra való hatás a gyógyszer hosszú távú adagolásával lehetséges, a jelentősen meghaladó dózisokban.

Különleges utasítások és óvintézkedések

Az EGFR mutációs állapot értékelése. Megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat végeznek a kezelés megkezdése előtt..

Hasmenés. Egy ilyen szövődmény kialakulásával tüneti kezelést és különféle orális (ha szükséges, infúziós) oldatokat írnak elő a kiszáradás pótlására. A súlyos hasmenéshez az adag csökkentése szükséges.

Bőrreakciók. A fényérzékenység kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos elkerülni a tartós, nyílt napsütést, megfelelő krémek használatát.

Női nem, alacsony testsúly és egyidejű veseműködési zavar. A fenti tényezők kombinációjával nő a szövődmények valószínűsége, amelyet figyelembe vesznek a Giotrif adagjának kiválasztásakor.

Interstitialis tüdőbetegség. Az ilyen patológiák kialakulása a kezelés azonnali leállítását igényli..

Jelentős májműködési zavar. Figyelje a máj laboratóriumi paramétereit, ha szükséges, állítsa le a kezelést.

Keratitis. A látószervek megbetegedéseire való hajlam esetén a Giotrif-et óvatosan írják fel. Javasoljuk, hogy hagyjon fel a kontaktlencse viselésével, és rendszeresen forduljon szemészhez.

A szív bal kamrai működése. A klinikai vizsgálatok még nagy dózisokban sem találtak szignifikáns hatást az afatinibnek a szív- és érrendszer munkájára. A veszélyeztetett betegek esetében azonban a Giotrif-et az EKG mintázatának ellenőrzése alatt írják fel.

Túladagolás

Ha az előírt dózist jelentősen túllépik, nagy a valószínűsége az emésztési rendellenességeknek és a túlérzékenységi bőr megnyilvánulásainak. Tüneti kezelés.

Tárolási feltételek

Szobahőmérsékleten legfeljebb 3 év a gyártás időpontjától számítva.

A terápia befejezése

A kezelés addig folytatódik, amíg a terápiás hatás meg nem marad vagy súlyos mellékhatások nem alakulnak ki..

Analógok

A mai napig nincsenek a Giotrif analógjai, amelyek szintén afatinibet tartalmaznának..

Ár és hol lehet vásárolni

A Giotrif Oroszországban van bejegyezve, de a gyakorlatban Moszkvában és Szentpéterváron csak ritka gyógyszertárakban lehet megrendelni. Kisebb városokban a gyógyszer nem áll rendelkezésre, és előzetes megrendelés alapján sem lehet gyógyszert vásárolni.

A Giotrif azonban szinte mindig eladó az európai országokban. Lehetetlen gyógyszereket saját kezűleg megvásárolni megfelelő vény nélkül, de a szakértők azt javasolják, hogy rendeljenek gyógyszert azoktól a közvetítőktől, akik tablettákat vásárolnak Németországban vagy Lengyelországban, elhozzák az Orosz Föderációba, és továbbítják az ország bármely régiójába. Egy 28-30 tablettát tartalmazó Giotrif csomag ára (az adagolás alapján) megközelítőleg 2800 euró. A végső ár kiszámítása a kiválasztott szállítási mód alapján történik.

Vélemények az orvosokról

Igor Sztepanovics Khomyuk onkológus

A Giotrif a tüdőrák egyik leggyakoribb formájának kezelésére alkalmas gyógyszer. Ha korábban csak a beteg szenvedéseinek enyhítésére volt hatalmam, ennek a gyógyszernek esélye van arra, hogy valóban meghosszabbítsa az életet..

A betegek véleménye

Andrey, 53 éves

A kábítószert feleségének írták fel. Amikor elolvastam a véleményeket, nem hittem abban, hogy minden ilyen hatékony lehet. De valójában a féléves alkalmazás jó eredményeket mutatott. A lényeg a súlyos mellékhatások szinte teljes hiánya..

Hogyan ne vásároljon hamisítványt

Ha megbízható közvetítőkön keresztül rendel közvetlenül Európából, a hamis termékek vásárlásának kockázata nullára csökken. Az ellenőrzött nagy közvetítő cégek csak engedélyezett európai gyógyszertárakkal működnek együtt. Ezért a legfontosabb az, hogy hozzáértően közelítsen a közvetítő választására, érdeklődjön a hírnevéről a speciális fórumokon. Leggyakrabban gyógyszertári ellenőrzést adnak be, amikor gyógyszert kap. Tablettákkal és dobozokkal ellátott csomagoláson ellenőriznie kell a gyártási dátum és a gyártási dátum konzisztenciáját is..

Klinikai vizsgálatok eredményei

Kutatások a betegek életének meghosszabbításáról. Megállapították, hogy az afatinib (a Giotrif részeként) alkalmazásának hátterében a betegség progressziója nélküli túlélési arány 61% -kal nőtt. A Del 19 mutációval ez az adat több mint 30 hónap, szemben a kemoterápiával végzett 19-21-el. A válaszarány meghaladta a 80% -ot, és a patológia kontrollját a betegek 90% -ában érték el.

Előny más gyógyszerekkel szemben. Összehasonlították a Giotrif és az első generációs ITC alkalmazásának eredményeit is. Megállapították, hogy az átlagos túlélés növekedése több mint 25% volt.

Kezelési rend

A betegség lefolyásának jellemzőiAjánlott adagolási rend
Nem kissejtes tüdőrák (a terápia első vonala)40 mg naponta
Korábbi TKI-kezelés és / vagy a Giotrif napi 40 mg-os jó toleranciája50 mg naponta
A mellékhatások kialakulásaAz adagot fokozatosan napi 20 mg-ra csökkentik, eredmény hiányában a kezelést megszakítják

A gyógyszertárakban történő értékesítés feltételei

A Giotrif a világ több mint 60 országában van bejegyezve, és orvosi rendelvény szerint kerül forgalomba. Oroszországban azonban a kábítószert nehéz megtalálni, mivel a gyógyszert szigorúan korlátozott kvóták szerint forgalmazzák.

Giotrif (Afatinib)

A Giotrif márkanév alatt szereplő afatinibot Oroszországban a lokálisan előrehaladott tüdőrák monoterápiájának gyógyszereként regisztrálták. A Giotrif egy rákellenes gyógyszer, az ErbB család (epidermális növekedési faktor receptorok) fehérje-tirozin-kináz-receptorainak erőteljes, szelektív és irreverzibilis blokkolója. A Jusupovi kórházban a betegek kezelésében alkalmazzák.

Felhasználási indikációk

A Giotrif monoterápiaként javallt olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak tirozin-kináz gátlókat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrák kezelésére, az epidermális növekedési faktor receptor EGFR mutációjával..

Ellenjavallatok

  • túlérzékenység az afatinibdal vagy a gyógyszer bármely összetevőjével szemben;
  • súlyos májműködési zavar;
  • gyermekek és serdülők 18 éves korig;
  • terhesség;
  • laktációs (szoptatási) időszak.

Óvatosan: keratitis; fekélyes keratitis; súlyos szemszárazság; intersticiális tüdőbetegség; a bal kamra ejekciós frakciójának megsértése; egyidejű szívbetegség; galaktóz intolerancia, galaktóz / glükóz malabszorpciós szindróma vagy laktázhiány.

Az alkalmazás módja és adagolása

A gyógyszert szájon át, éhgyomorra, legalább 1 órával étkezés előtt vagy 3 órával étkezés után. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni..

Nem kissejtes tüdőrák esetén, első vonalbeli terápiában vagy olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak EGFR protein tirozin kináz inhibitorokat, az ajánlott adag naponta egyszer 40 mg.

A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség előrehalad vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelei kialakulnak. A maximális napi adag minden klinikai esetben 50 mg. A kezelési rendet a kezelőorvosnak kell elkészítenie, tanácsért forduljon a Jusupovi kórház onkológiai klinikájához..

AFATINIB (AFATINIB)

farmakológiai hatás

Daganatellenes szer, a protein tirozin kináz szelektív inhibitora. Az afatinib az ErbB család protein-tirozin-kináz receptorainak erős és irreverzibilis blokkolója (epidermális növekedési faktor receptorok). Az afatinib kovalensen kötődik és irreverzibilisen blokkolja az ErbB család által alkotott összes homo- és heterodimer jelzését (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 és ErbB4).

Az ErbB rendszer diszregulációjával létrehozott tumormodellekkel végzett preklinikai vizsgálatok során az egyedüli szerként alkalmazott afatinib hatékonyan blokkolja az ErbB receptorokat, és a tumor növekedésének gátlásához vagy a tumor regressziójához vezet. Az EGFR mutációk által okozott nem kissejtes tüdőrák modelljei (L858R vagy Del 19) különösen érzékenyek az afatinib-kezelésre. Az afatinib megtartja jelentős tumorellenes aktivitását in vitro a nem kissejtes tüdőrákos sejtvonalakon és in vivo olyan tumor modellekben (xenograft modellek vagy transzgén modellek), amelyeket mutáns EGFR izoformák (pl. T790M) indukálnak, ismert rezisztenciával a reverzibilis EGFR inhibitorok, például EGFR ellen. és a gefitinib.

Farmakokinetika

Szájon át történő alkalmazás után az afatinib C max értéke körülbelül 2-5 óra múlva ért el, a 20 mg és 50 mg közötti dózistartományban az átlagos C max és AUC 0-∞ arányosan növekedett. A gyógyszer étellel történő alkalmazása az éhezéssel összehasonlítva az afatinib-expozíció jelentős csökkenését eredményezte a vérben, körülbelül 50% -kal (C max) és 39% -kal (AUC 0-∞). Megállapították, hogy abban az esetben, ha a Giotrif ® gyógyszer szedése előtt 3 órán belül vagy a gyógyszer szedése után 1 órával eszik, az AUC értékek egyensúlyi állapotban a bevitel ideje alatt átlagosan 26% -kal csökkentek.

Az afatinib in vitro kötődése az emberi plazmafehérjékhez körülbelül 95%. Az afatinib C s értéke a plazmában 8 napon belül eléri az afatinib ismételt alkalmazását.

Az enzimekkel katalizált metabolikus reakciók kisebb szerepet játszanak az afatinib in vivo metabolizmusában. Az afatinib fő keringő metabolitjai a fehérjékkel való kovalens kötés termékei.

Végső T 1/2 - 37 óra, ürülékkel - 85,4%, vizelettel - 4,3% ürül. A változatlan afatinib 88% volt.

Az AFATINIB hatóanyag megjelölése

Nyissa meg az ICD-10 kódok listáját
ICD-10 kódJelzés
C34A hörgők és a tüdő rosszindulatú daganata

Adagolási rend

Az ajánlott adag 40 mg, naponta egyszer. A maximális napi adag minden klinikai esetben 50 mg.

A kezelés addig folytatódik, amíg a betegség előrehalad vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelei kialakulnak.

Mellékhatás

Az idegrendszerből: gyakran - az ízérzékenység megsértése.

A látószerv oldaláról: gyakran - kötőhártya-gyulladás, szemszárazság; ritkán - keratitis.

A légzőrendszerből: nagyon gyakran - orrvérzés; gyakran - rhinorrhoea; ritkán - interstitialis tüdőbetegség; légszomj, köhögés, tüdőgyulladás, distressz szindróma.

Az emésztőrendszerből: nagyon gyakran - hasmenés, szájgyulladás; gyakran - cheilitis, dyspepsia: hányinger, hányás, székrekedés.

A hepatobiliaris rendszerből: gyakran - az ALT, az AST aktivitásának növekedése; a teljes bilirubin fokozott koncentrációja, citolitikus hepatitis, májelégtelenség; esetleg - fokozott ALP aktivitás.

A bőr és a bőr alatti szövetek oldaláról: nagyon gyakran - kiütés, pattanásos dermatitis, viszketés, száraz bőr; gyakran - tenyér-plantáris szindróma (erythrodysesthesia); körömváltozások.

A szív- és érrendszer részéről: szívelégtelenség.

A mozgásszervi rendszerből: gyakran - izomgörcsök; hátfájás.

A vizeletrendszerből: gyakran - károsodott vesefunkció, veseelégtelenség.

Az anyagcsere oldaláról: nagyon gyakran - csökkent étvágy; gyakran - kiszáradás, hypokalemia, fogyás.

A vérképző rendszerből: esetleg - vérszegénység, neutropenia.

Fertőzések és inváziók: nagyon gyakran - paronychia; gyakran - hólyaghurut.

Általános reakciók: gyakran - pyrexia; fáradtság.

Használat ellenjavallatok

Súlyos májműködési zavarok, gyermekek és serdülők 18 éves korig, terhesség, szoptatás (szoptatás), túlérzékenység az afatinib iránt.

Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt

Különleges utasítások

Az afatinibet körültekintően kell alkalmazni a következő betegségek és állapotok esetén: keratitis; fekélyes keratitis; súlyos szemszárazság; intersticiális tüdőbetegség; a bal kamra ejekciós frakciójának megsértése; egyidejű szívbetegség.

Az EGFR mutáció státuszának értékeléséhez fontos egy jól bevált és megbízható módszer alkalmazása a hamis negatív vagy hamis pozitív eredmények elkerülése érdekében..

A hasmenés megelőző kezelése elengedhetetlen, különösen a kezelés első 6 hetében, amikor az első jelek megjelennek. A kezelés abból áll, hogy a szervezet pótolja a vízveszteséget, és egyidejűleg alkalmazzák a hasmenés elleni gyógyszereket (loperamid), amelyek adagját szükség esetén a maximálisan ajánlottra kell növelni. A hasnyálmirigy-ellenes gyógyszereknek a betegek rendelkezésére kell állniuk, hogy a kezelés a hasmenés első jelei után megkezdődhessen, és addig folytatódhasson, amíg 12 órán át nincs laza széklet. Súlyos hasmenésben szenvedő betegeknél szükség lehet a kezelés megszakítására, az adag csökkentésére vagy a kezelés leállítására. Ha kiszáradás alakul ki, szükség lehet elektrolitok és folyadékok intravénás alkalmazására.

A napfénynek kitett betegeknek napvédő ruházat viselete és / vagy fényvédő krém használata javasolt. A dermatológiai reakciók (pl. Bőrpuhító szerek, antibiotikumok) időben történő beavatkozása lehetővé teheti a kezelés folytatását.

Hosszan tartó vagy súlyos bőrreakciókban szenvedő betegeknél a kezelés átmeneti megszakítása, az adag csökkentése, további terápiás beavatkozás és az ilyen dermatológiai reakciók kezelésében jártas szakemberrel történő konzultáció is szükséges lehet. Ha a páciensnél súlyos bullousus kiütés, hólyagok vagy exfoliatív változások jelentkeznek, a kezelést meg kell szakítani vagy abba kell hagyni.

Nőknél alacsonyabb testtömegű és egyidejű vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a mellékhatások kialakulásának kockázata, például hasmenés, kiütés / pattanások és szájgyulladás. Ezen kockázati tényezők jelenlétében a beteg állapotának alaposabb figyelemmel kísérése javasolt..

Az intersticiális tüdőbetegség kizárása érdekében minden olyan beteget gondosan meg kell vizsgálni, akinek akut megjelenése és / vagy megmagyarázhatatlanul súlyosbodik a tüdő tünetei (légszomj, köhögés, láz). Az afatinib-kezelést a teszt befejezéséig fel kell függeszteni. Ha megállapítják az interstitialis tüdőbetegség diagnózisát, akkor az afatinib-kezelést fel kell függeszteni, és ha szükséges, megfelelő kezelést kell előírni.

Egyidejű májbetegségben szenvedő betegeknél periodikus májfunkciós vizsgálatok ajánlottak. Ha a májfunkció romlik, a kezelés megszakítására lehet szükség. Súlyosan károsodott májműködésű betegeknél a kezelést abba kell hagyni.

Új vagy súlyosbodó tünetek, például szemgyulladás, könnyező szemek, fotofóbia, homályos látás, szemfájdalom és / vagy szempír, a betegnek haladéktalanul konzultálnia kell a szemorvossal. Ha a fekélyes keratitis diagnózisa beigazolódik, az afatinib-kezelést meg kell szakítani vagy abba kell hagyni. Gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait. A kontaktlencsék használata a keratitis és a szaruhártya-fekély kockázati tényezője is..

A szívbetegség kockázati tényezőit és a bal kamrai ejekciós frakciót károsító betegségben szenvedő betegeknél ajánlott a bal kamrai ejekciós frakciót értékelni az afatinib-kezelés előtt és alatt. Ha a kezelés során a szívkárosodás jelei / tünetei jelentkeznek, szívellenőrzést kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció értékelését.

Azokban az esetekben, amikor a bal kamrai ejekciós frakció értéke az ebben az egészségügyi intézményben megállapított norma alsó határa alá csökken, javasoljuk, hogy forduljon kardiológushoz, és fontolja meg az afatinib-kezelés megszakítását vagy abbahagyását..

Gyógyszerkölcsönhatások

In vitro adatok alapján megállapították, hogy az afatinib a P-glikoprotein szubsztrátja. Az afatinib alkalmazása során a P-glikoprotein egyéb szubsztrátjainak plazmakoncentrációjában bekövetkező változásokat nem valószínűnek tartják. A klinikai adatok azt mutatják, hogy a hatásos P-glikoprotein inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása megváltoztathatja az afatinib hatását.

Az afatinib biztonságosan kombinálható P-glikoprotein inhibitorokkal (például ritonavirral) az afatinibel vagy után. Ha erős P-glikoprotein inhibitorokat (például ritonavirt, ciklosporint, ketokonazolt, itrakonazolt, eritromicint, verapamilt, kinidint, takrolimuszt, nelfinavirt, szakvinavirt és amiodaront) alkalmaznak az afatinib előtt, az afatinib expozíció fokozódhat; ezeknél a kombinációknál óvatosságra van szükség.

A P-glikoprotein erős induktorai (például karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál vagy orbáncfű (Hypericum perforatum) csökkenthetik az afatinib AUC-értékét.

Afatinib

Tartalom

  • Szerkezeti képlet
  • Az afatinib anyag latin neve
  • Az Afatinib anyag farmakológiai csoportja
  • Gyógyszertan
  • Az Afatinib anyag alkalmazása
  • Ellenjavallatok
  • A felhasználásra vonatkozó korlátozások
  • Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt
  • Az Afatinib anyag mellékhatásai
  • Kölcsönhatás
  • Túladagolás
  • Az alkalmazás módja
  • Óvintézkedések az Afatinib kezeléshez
  • Kölcsönhatások más hatóanyagokkal
  • Kereskedelmi nevek

Szerkezeti képlet

Orosz név

Az afatinib anyag latin neve

Kémiai név

Bruttó képlet

Az Afatinib anyag farmakológiai csoportja

  • Daganatellenes szerek - protein kináz inhibitorok

Nosológiai osztályozás (ICD-10)

CAS-kód

Gyógyszertan

Farmakodinamika

Az afatinib az ErbB család protein-tirozin-kináz receptorainak szelektív és irreverzibilis blokkolója (epidermális növekedési faktor receptorok). Az afatinib kovalensen kötődik, és visszafordíthatatlanul blokkolja az ErbB család (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 és ErbB4) alkotta homo- és heterodimerek szignalizációját..

Az ErbB rendszer diszregulációjával létrehozott daganatok preklinikai modelljeiben az egyetlen gyógyszerként alkalmazott afatinib hatékonyan blokkolja az ErbB receptorokat, és a tumor növekedésének gátlásához vagy a tumor regressziójához vezet. Az EGFR mutációk által okozott nem kissejtes tüdőrák modelljei (L858R vagy Del19) különösen érzékenyek az afatinib-kezelésre. Az afatinib megtartja jelentős tumorellenes aktivitását in vitro a nem kissejtes tüdőrákos sejtvonalakon és in vivo olyan tumor modellekben (xenograft modellek vagy transzgenikus modellek), amelyeket mutáns EGFR izoformák (pl. T790M) indukálnak, ismert rezisztenciával a reverzibilis EGFR inhibitorokkal szemben, mint pl. gefitinib.

Farmakokinetika

Felszívódás és eloszlás. Miután az afatinibet C-ben használtákmax A 20-50 mg dózistartományban az átlagos Cmax és AUC0 - végtelen arányosan nőtt. A gyógyszer étellel történő alkalmazása az afatinib-expozíció jelentős csökkenését eredményezte a vérben, körülbelül 50% -kal (Cmax ) és 39% (AUC0 - végtelen) az éhgyomorra történő bevételhez képest. Megállapítást nyert, hogy amikor az ételt az afatinib bevétele előtt 3 órával vagy 1 órával az étkezés után fogyasztotta, az AUCtau, ss (álló körülmények között az adagolás idejére) átlagosan 26% -kal csökkent. Az afatinib tabletta formájában történő orális beadása után a relatív biohasznosulás az orális oldathoz képest 92% (a korrigált átlagos AUC aránya)0 - végtelen).

Az afatinib és a plazmafehérjék kapcsolata in vitro emberekben körülbelül 95%.

Anyagcsere és kiválasztás. Az enzimekkel katalizált metabolikus reakciók kisebb szerepet játszanak az afatinib in vivo metabolizmusában. Az afatinib fő keringő metabolitjai a fehérjékkel való kovalens kötés termékei.

15 mg afatinibet tartalmazó oldat lenyelése után a dózis 85,4% -át orálisan találták a székletben, és 4,3% -át a vizeletben. A változatlan afatinib a kiválasztott adag 88% -át tette ki. T vége1/2 37 órass Az afatinib plazma ismételt alkalmazását követően 8 napon belül eljut.

Farmakokinetika speciális betegcsoportokban

Kor. Az életkor (28–87 év közötti) nincs jelentős hatással az afatinib farmakokinetikájára. Gyermekeken nem végeztek speciális vizsgálatokat.

Testtömeg. Összehasonlítva egy 62 kg-os beteggel (a betegek teljes testtömege a teljes populációban), az afatinib expozíció a vérplazmában (becsült AUCtau, ss) 42 kg-os testtömegű betegeknél 26% -kal, 95 kg-os betegeknél 22% -kal nő.

Padló. Nőknél az afatinib koncentrációja a plazmában (becsült AUCtau, ss testtömegre korrigálva) 15% -kal magasabb volt, mint a férfiaknál.

Verseny. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az afatinib farmakokinetikájában a különböző fajok között..

Veseműködési zavar. Az afatinib egyetlen dózisának kevesebb mint 5% -a ürül a vesén keresztül. Az afatinib expozíció mérsékelten növekszik a kreatinin clearance csökkenésével. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.

Májműködési zavar. Az afatinib főleg az epével, majd az ürülékkel ürül. Enyhe (A-osztály Child-Pugh skálán) vagy közepes súlyosságú (B-osztály Child-Pugh-skálán) májműködési zavarban szenvedő betegeknél és egészséges egyéneknél egyetlen adag (50 mg) után az afatinib expozíciója a vérben hasonló volt. Enyhe vagy mérsékelt májműködési zavar esetén a kezdő adag módosítása nem szükséges. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél (Child-Pugh skálán C osztály) az afatinib farmakokinetikáját nem vizsgálták.

A beteg egyéb jellemzői / jellemzői. Az afatinib LDH, ALP aktivitásának és az összes fehérje koncentrációjának való kitettségére gyakorolt ​​hatás, amelyet az ECOG kérdőív (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group) értékel, klinikailag jelentéktelen volt. A dohányzás, az alkoholfogyasztás vagy a máj áttétek kórtörténete nem befolyásolta jelentősen az afatinib farmakokinetikáját.

Az Afatinib anyag alkalmazása

Az afatinib monoterápiaként javallt olyan betegeknél, akik korábban nem kaptak tirozin-kináz inhibitorokat lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem kissejtes tüdőrák kezelésére epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációkkal.

Ellenjavallatok

Az afatinib iránti túlérzékenység, súlyos májműködési zavar, 18 év alatti gyermekek, terhesség és szoptatás.

A felhasználásra vonatkozó korlátozások

Keratitis, fekélyes keratitis, súlyos szemszárazság, interstitialis tüdőbetegség, bal kamrai ejekciós frakció rendellenességek, egyidejű szívbetegség, galaktóz intolerancia, galaktóz / glükóz malabszorpciós szindróma vagy laktázhiány.

Alkalmazás terhesség és szoptatás alatt

FDA cselekvési kategória - D.

Terhes nőkön nem végeztek vizsgálatokat, ezért az emberre gyakorolt ​​lehetséges kockázat nem ismert. Az afatinib preklinikai vizsgálataiban, amikor nőstény állatoknál a dózisokat elérték és meghaladták, a teratogenitás jeleit nem figyelték meg. Nemkívánatos változásokat csak a mérgezőt jelentősen meghaladó dózisok alkalmazásakor figyeltek meg. A megőrzött termékenységű nőknek ajánlott a kezelés alatt kerülni a terhességet. Megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni a terápia alatt és az afatinib utolsó adagját követően legalább 2 hétig. Ha az afatinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha az afatinib alkalmazása során terhesség alakul ki, akkor a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt ​​lehetséges veszélyről..

A preklinikai vizsgálatok adatai alapján valószínűnek tartják az afatinib behatolását az anyatejbe. Nem zárható ki a csecsemőt érintő kockázat. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a kezelés alatt ne szoptassanak.

Termékenység Termékenységi vizsgálatokat emberen nem végeztek afatinib alkalmazásával. A toxikológiára vonatkozó meglévő preklinikai adatok azt mutatják, hogy nagy dózis esetén a gyógyszer hatással van a reproduktív szervekre. Ezért nem lehet kizárni a terápia negatív hatását az emberek termékenységére..

Az Afatinib anyag mellékhatásai

Az alább felsorolt ​​mellékhatások gyakoriságát a következő osztályozás adja meg: nagyon gyakran (> 1/10); gyakran (> 1/100; kisebb vagy egyenlő 1/10); ritkán (> 1/1000; kisebb vagy egyenlő 1/100); ritkán (> 1/10000; kisebb vagy egyenlő 1/1000); nagyon ritka (kisebb vagy egyenlő 1/10000).

Az idegrendszerből: gyakran - az ízérzékenység megsértése.

A látószerv oldaláról: gyakran - kötőhártya-gyulladás, szemszárazság; ritkán - keratitis.

A légzőrendszerből: nagyon gyakran - orrvérzés; gyakran - rhinorrhoea; ritkán - interstitialis tüdőbetegség; légszomj *, köhögés *, tüdőgyulladás *, distressz szindróma *.

A gyomor-bél traktusból: nagyon gyakran - hasmenés, szájgyulladás; gyakran - cheilitis, dyspepsia; hányinger *, hányás *, székrekedés *.

A hepatobiliaris rendszer oldaláról: gyakran - az ALT, az AST fokozott aktivitása; a teljes bilirubin * koncentrációjának növekedése, citolitikus hepatitis *, májelégtelenség *.

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: nagyon gyakran - kiütés, pattanásos dermatitis, viszketés, száraz bőr; gyakran - tenyér-plantáris szindróma (erythrodysesthesia); körömváltozások *.

A CCC oldaláról: szívelégtelenség *.

A mozgásszervi rendszerből és a kötőszövetből: gyakran - izomgörcsök; hátfájás*.

A vesékből és a húgyutakból: gyakran - károsodott vesefunkció / veseelégtelenség.

Fertőzések és inváziók: nagyon gyakran - paronychia; gyakran - hólyaghurut.

Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: nagyon gyakran - csökkent étvágy; gyakran - kiszáradás, hypokalemia.

Általános rendellenességek: gyakran - pyrexia; fáradtság *.

Kutatási eredmények: gyakran - fogyás; vérszegénység *, neutropenia *, megnövekedett ALP *.

* Klinikai vizsgálatokban mellékhatásokat figyeltek meg, de az afatinibel való összefüggést nem bizonyították.

A következő mellékhatásokat a leírás más részeiben tárgyaljuk részletesebben:

- hasmenés (lásd "Óvintézkedések");

- bullous és exfoliatív bőrreakciók (lásd: "ÓVINTÉZKEDÉSEK");

- interstitialis tüdőbetegség (lásd: ÓVINTÉZKEDÉSEK);

- hepatotoxicitás (lásd: "ÓVINTÉZKEDÉSEK");

- keratitis (lásd "Óvintézkedések").

Klinikai vizsgálatok eredményei

Mivel a klinikai vizsgálatokat más feltételrendszerrel végzik, az ezekben a vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakorisága nem eshet egybe a más vizsgálatokban és a klinikai gyakorlatban megfigyeltekkel..

Az afatinib biztonsági értékelése több mint 3800 beteg adatai alapján, köztük 2135 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg adatai alapján.

Ellenőrzött kutatás. Az alábbi adatok egy randomizált, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat (1. vizsgálat) eredményeit tükrözik 229 EGBR-pozitív, nem kissejtes metasztatikus, nem quamous tüdőrákban szenvedő betegnél, akik korábban soha nem kaptak EGFR tirozin-kináz inhibitorokat. A betegek naponta 40 mg afatinibet kaptak, amíg a betegség progresszióját vagy a kezelés intoleranciáját dokumentálták. 111 beteg kapott pemetrexed + ciszplatin kombinációt. A kúra magában foglalta a pemetrexed 500 mg / m2 és 30 perc múlva - 75 mg / m2 ciszplatin 3 hetente történő alkalmazását, legfeljebb 6 kúra alatt.

A medián alkalmazás időtartama 11 hónap volt az afatinibet kapó betegeknél, és 3,4 hónap a pemetrexed + ciszplatin kezelésben részesülő betegeknél. A vizsgálatban részt vevő betegek átlagos életkora 61 év volt; Az afatinib csoportban a betegek 61% -a és a pemetrexed + ciszplatin csoportban a betegek 60% -a 65 évesnél fiatalabb volt. A nők az afatinib csoportban a betegek 64% -át, a pemetrexed + ciszplatin csoportban pedig 67% -át tették ki. A betegek több mint 2/3-ázsiai volt (70% az afatinib csoportban és 72% a pemetrexed + ciszplatin csoportban).

Az afatinibet kapó betegek 29% -ánál súlyos mellékhatásokat jelentettek. Leggyakrabban ezeknél a betegeknél hasmenés (6,6%), hányás (4,8%), valamint nehézlégzés, fáradtság és hypokalemia (egyenként 1,7%) volt. Az 1. vizsgálatban az afatinibet kapó betegek halálos mellékhatásai közé tartoztak a pulmonális toxicitás vagy az intersticiális tüdőbetegséghez hasonló reakciók (1,3%), a szepszis (0,43%) és a tüdőgyulladás (0,43%)..

A mellékhatások miatti dóziscsökkentésre az afatinibet kapó betegek 57% -ánál volt szükség. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (20%), a kiütés / pattanások (19%), paronychia (14%) és a szájgyulladás (10%) voltak..

Az afatinibet kapó betegek 14% -ánál a mellékhatások miatt meg kellett szakítani a terápiát; a kezelés abbahagyásának leggyakoribb okai az olyan mellékhatások voltak, mint a hasmenés (1,3%), az intersticiális tüdőbetegséghez hasonló reakciók (0,9%) és paronychia (0,9%).

Károsodott bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező betegeket (azaz a normális érték alsó határánál alacsonyabb ejekciós frakciókat) kizártak az afatinib alkalmazásával végzett klinikai vizsgálatokból. Az 1. vizsgálatban a bal kamrai ejekciós frakciót minden betegnél megvizsgáltuk és a kezelés megkezdése után 9 hetente az afatinib csoportban, és szükség szerint a pemetrexed + ciszplatin csoportban..

A kamrai diszfunkció (definiálva diasztolés diszfunkció, bal kamrai diszfunkció vagy kamrai dilatáció) gyakrabban fordult elő afatinibet kapó betegeknél (2,2%; N = 5), szemben a kemoterápiával (0,9%; N = 1).

Az alábbiakban felsorolunk minden súlyosságú mellékhatást, amelyek gyakorisága meghaladja vagy egyenlő az 10% -kal az afatinib-kezelésben részesült betegeknél (N = 229) az 1. vizsgálatban, összehasonlítva a pemetrexed + ciszplatin-nal kezelt csoporttal (N = 111). Az adatok százalékban, zárójelben vannak feltüntetve - a 3. súlyosság esetében (az 1. vizsgálatban az egyetlen, a 4. súlyosságú mellékhatást figyelték meg - a szájgyulladást afatinibet kapó betegnél).

A gyomor-bél traktusból: hasmenés 96% (15%) és 23% (2%), szájgyulladás (beleértve aftos szájgyulladást, gyulladás, erózió és a szájnyálkahártya fekélyesedése) 71% (9%) és 15% (1%), cheilitis 12% (0%) és 1% (0%).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei: kiütés / pattanásos dermatitis (beleértve a pattanásokat, a pustuláris pattanásokat) 90% (16%) és 11% (0%), viszketés 21% (0%) és 1% (0%), száraz bőr 31 % (0%) és 2% (0%).

Fertőzések és inváziók: paronychia (beleértve a körömfertőzést és a körömágyi fertőzést is) 58% (11%) és 0% (0%), hólyaghurut 13% (1%) és 5% (0%).

Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: csökkent étvágy 29% (4%) és 55% (4%).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: orrvérzés 17% (0%) és 2% (1%), rhinorrhoea 11% (0%) és 6% (0%).

Kutatási eredmények: súlycsökkenés 17% (1%) és 14% (1%).

Általános jellegű rendellenességek és az injekció beadásának helyén: pyrexia 12% (0%) és 6% (0%).

A látószerv oldaláról: kötőhártya-gyulladás 11% (0%) és 3% (0%).

Az alábbiakban felsoroljuk a hasonlóan felsorolt ​​laboratóriumi eltéréseket, amelyek az 1. vizsgálatban 5% -nál nagyobb vagy azzal egyenlő gyakorisággal fordultak elő afatinib-kezelésben részesülő betegeknél (zárójelben 3-4 súlyossági fok eltérés).

Az ALT szint emelkedése 11% (2%) és 4% (0%), a hypokalemia 11% (4%) és 5% (4%), az AST szint emelkedése 8% (2%) és 2% (1%).

Kölcsönhatás

Kölcsönhatások P-gp induktorokkal / inhibitorokkal

In vitro adatok alapján megállapították, hogy az afatinib P-gp szubsztrát. A többi P-gp szubsztrát plazmakoncentrációjának változása az afatinib alkalmazása során valószínűtlen. A klinikai adatok azt mutatják, hogy a hatásos P-gp inhibitorok vagy induktorok egyidejű alkalmazása megváltoztathatja az afatinib hatásait.

Az afatinib biztonságosan kombinálható P-gp-gátlókkal (például ritonavirral) az afatinibel vagy az után. Ha erős P-gp-gátlókat (például ritonavirt, ciklosporint, ketokonazolt, itrakonazolt, eritromicint, verapamilt, kinidint, takrolimuszt, nelfinavirt, szakvinavirot és amiodaront) alkalmaznak az afatinib előtt, az afatinib expozíció fokozódhat; ezekben az esetekben az afatinibet körültekintően kell alkalmazni.

Az erős P-gp-induktorok (beleértve például a karbamazepint, a fenitoint, a fenobarbitált vagy az orbáncfűt (Hypericum perforatum) csökkenthetik az afatinib expozícióját.

Gyógyszállítási rendszerek

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 és OSTZ transzportmolekulák gátlása miatt a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem valószínűek. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az afatinib az emlőrákkal szembeni rezisztencia fehérjetranszporterének szubsztrátja és gátlója.

A CYP izoenzim induktorok és inhibitorok hatása az afatinibre

Az in vitro adatok azt mutatják, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek CYP izoenzimek gátlása vagy indukciója miatt bekövetkező gyógyszer-gyógyszer interakciók nem valószínűek. Megállapították, hogy emberekben az enzimek által katalizált metabolikus reakciók jelentéktelen szerepet játszanak az afatinib metabolizmusában. Az afatinib dózisának körülbelül 2% -át metabolizálta az FM03 és a CYP3A4-függő N-demetiláció, a metabolit-tartalom olyan alacsony volt, hogy azt nem lehetett meghatározni.

UDP-glükuronozil-transzferáz 1A1

In vitro adatok arra utalnak, hogy az UDP-glükuronozil-transzferáz 1A1 gátlása miatt a gyógyszer-gyógyszer interakciók nem valószínűek.

A P-gp inhibitorok és induktorok hatása

1 órával az afatinib alkalmazása előtt egy P-gp inhibitor (napi kétszer 200 mg ritonavir) orális beadása 48% -kal növelte az afatinib szisztémás expozícióját. Amikor ritonavirt alkalmaztak az afatinibbal, vagy 6 órával az afatinib után, az afatinib-expozíció változását nem figyelték meg. A P-gp-gátlók (köztük, de nem kizárólag a ritonavir, a ciklosporin, a ketokonazol, az itrakonazol, az eritromicin, a verapamil, a kinidin, a takrolimusz, a nelfinavir, a szakinavir és az amiodaron) és az afatinib együttes alkalmazása fokozhatja az afatinib expozíciót.

A P-gp induktor (600 mg rifampicin naponta egyszer, 7 napig) együttes alkalmazása 34% -kal csökkentette az afatinib expozícióját. A P-gp-induktorok (köztük, de nem kizárólag a rifampicin, a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbitál és az orbáncfű) és az afatinib együttes alkalmazása csökkentheti az afatinib expozícióját.

Túladagolás

Tünetek Korlátozott számú betegen végzett klinikai vizsgálatokban 160 mg-os napi egyszeri, 3 napos és 100 mg-os napi adagokat 2 hétig vizsgáltak. Az ezekkel az adagokkal észlelt nemkívánatos események elsősorban bőrkiütések (kiütés / pattanások) és gyomor-bélrendszeri rendellenességek voltak (elsősorban hasmenés). Az afatinib 360 mg-os dózisának más gyógyszerekkel együtt történő alkalmazását a következő nemkívánatos jelenségek kísérték: hányinger, hányás, aszténia, szédülés, fejfájás, hasi fájdalom és az amilázszint növekedése (a VGN több mint 1,5-szerese)..

Kezelés. Túladagolás esetén nincs specifikus ellenszer. Túladagolás gyanúja esetén abba kell hagyni az afatinibet és tüneti kezelést kell végezni. Ha szükséges, a felszívatlan afatinib gyomormosással vagy hányás kiváltásával távolítható el.

Túladagolást figyeltek meg két egészséges serdülőben, akik mindegyike 360 ​​mg afatinibet vett be (kombinált terápia részeként), és hányinger, hányás, aszténia, szédülés, fejfájás, hasi fájdalom és az amilázszint emelkedése (kevesebb, mint 1,5-szerese az a norma határai). Mindkét beteg felépült.

Az alkalmazás módja

Óvintézkedések az Afatinib kezeléshez

Az EGFR mutációs állapot értékelése. Az EGFR mutáció státuszának értékeléséhez fontos egy jól bevált és megbízható módszer alkalmazása a hamis negatív vagy hamis pozitív eredmények elkerülése érdekében..

Hasmenés. A hasmenés megelőző kezelése fontos, különösen a terápia első 6 hetében, amikor az első jelek megjelennek. A kezelés a vízveszteség pótlásával és a hasmenés elleni gyógyszerek (loperamid) egyidejű alkalmazásával jár, amelyek adagját szükség esetén a maximálisan ajánlottra kell növelni.

A hasnyálmirigy-ellenes gyógyszereknek a betegek rendelkezésére kell állniuk, hogy a kezelés a hasmenés első jelei után megkezdődhessen, és addig folytatódhasson, amíg 12 órán át nincs laza széklet. Súlyos hasmenésben szenvedő betegeknél szükség lehet a kezelés megszakítására, az adag csökkentésére vagy a kezelés leállítására. Ha kiszáradás alakul ki, szükség lehet elektrolitok és folyadékok intravénás alkalmazására.

Bőrreakciók. A napfénynek kitett betegeknek napvédő ruházat viselete és / vagy fényvédő krém használata javasolt. A dermatológiai reakciók (pl. Bőrpuhítószerek, antibiotikumok) időben történő beavatkozása lehetővé teheti a kezelés folytatását.

Hosszan tartó vagy súlyos bőrreakciókban szenvedő betegeknél a kezelés átmeneti megszakítása, az adag csökkentése, további terápiás beavatkozás és az ilyen dermatológiai reakciók kezelésében jártas szakemberrel történő konzultáció is szükséges lehet. Ha a páciensnél súlyos bullousus kiütés, hólyagok vagy exfoliatív változások jelentkeznek, az afatinib-kezelést meg kell szakítani vagy abba kell hagyni..

Női nem, alacsony testsúly és egyidejű veseműködési zavar. Nőknél, alacsonyabb testtömegű és egyidejű vesekárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a nemkívánatos események, például hasmenés, kiütés / pattanások és szájgyulladás kialakulásának kockázata. Ezen kockázati tényezők jelenlétében a beteg állapotának alaposabb figyelemmel kísérése javasolt..

Interstitialis tüdőbetegség (IBD). Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek kórtörténetében IBD volt. Az IPD kizárása érdekében minden olyan beteget gondosan meg kell értékelni, akinek akut kialakulása és / vagy megmagyarázhatatlanul súlyosbodik a tüdő tünetei (nehézlégzés, köhögés, láz). Az afatinib-kezelést a teszt befejezéséig fel kell függeszteni. Az IBD diagnózisának megállapítása esetén az afatinib-kezelést abba kell hagyni. Szükség esetén megfelelő kezelést kell előírni.

Jelentős májműködési zavar. Egyidejű májbetegségben szenvedő betegeknél periodikus májfunkciós vizsgálatok ajánlottak. Ha a májfunkció romlik, szükség lehet az afatinib-kezelés megszakítására. Súlyosan károsodott májműködésű betegeknél az afatinib-kezelést fel kell függeszteni.

Keratitis. Új vagy súlyosbodó tünetek, például szemgyulladás, könnyező szemek, fotofóbia, homályos látás, szemfájdalom és / vagy szempír, a betegnek haladéktalanul konzultálnia kell a szemorvossal. Ha a fekélyes keratitis diagnózisa beigazolódik, az afatinib-kezelést meg kell szakítani vagy abba kell hagyni. Gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait. Az afatinibet körültekintéssel, fekélyes keratitisben vagy súlyos szemszárazságban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A kontaktlencsék használata a keratitis és a szaruhártya-fekély kockázati tényezője is..

A szív bal kamrai működése. A HER2 receptor gátlása bal kamrai diszfunkcióhoz vezethet. 50 mg-os napi dózis egyszeri és ismételt alkalmazás után visszatérő vagy refrakter szilárd daganatokban szenvedő betegeknél nem eredményezi a QTcF-intervallum jelentős meghosszabbodását. A mutatók klinikai aggodalmat okozó változását nem figyelték meg, ami azt jelzi, hogy nem volt szignifikáns hatás a QTcF intervallumra. Az afatinibet azonban nem vizsgálták károsodott bal kamrai ejekciós frakcióval rendelkező betegeknél vagy súlyos, egyidejűleg súlyos szívbetegségben szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a szívbetegség kockázati tényezői vannak, és olyan betegségekben, amelyek befolyásolhatják a bal kamrai ejekciós frakciót, ajánlatos értékelni a bal kamrai ejekciós frakciót az afatinib kinevezése előtt és a kezelés alatt. Ha a kezelés során a szívkárosodás jelei / tünetei jelentkeznek, szívellenőrzést kell végezni, beleértve a bal kamrai ejekciós frakció értékelését.

Azokban az esetekben, amikor a bal kamrai ejekciós frakció értékei az ebben az egészségügyi intézményben megállapított norma alsó határa alá esnek, javasoljuk, hogy forduljon kardiológushoz, és fontolja meg az afatinib-kezelés megszakítását vagy abbahagyását..

Vinorelbinnel kombináció HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél. A HER2-pozitív metasztatikus emlőrákos betegek túlélésének korai időközi elemzése egy randomizált, III. Fázisú vizsgálatban magasabb mortalitást mutatott azoknál a betegeknél, akik afatinibet kaptak vinorelbinnel kombinálva, mint azok, akik trasztuzumab és vinorelbin kombinációját kapták. A fertőzésekhez és a daganat progressziójához kapcsolódó mellékhatások (például hasmenés, kiütés), valamint a halálesetek előfordulási gyakorisága szintén magasabb volt azoknál a betegeknél, akik afatinib és vinorelbin kombinációját szedték, összehasonlítva a trasztuzumab és vinorelbin kombinációját kapókkal. Az afatinib vinorelbinnel kombinálva nem alkalmazható HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél.

Befolyásolás a járművezetés képességére, mechanizmusokra. Nem végeztek vizsgálatokat az afatinib hatásáról a járművek vezetésére és egyéb potenciálisan veszélyes tevékenységekre, amelyek fokozott figyelmet és a pszichomotoros reakciók sebességét igénylik..

Hasmenés. A hasmenés dehidrációként nyilvánul meg vesekárosodással vagy anélkül; ezeknek az eseteknek egy része végzetes volt. Az 1. vizsgálatban hasmenés fordult elő az afatinibet kapó betegek 96% -ánál (N = 229), míg a betegek 15% -ánál 3. fokozatú hasmenés fordult elő, és a kezelés első 6 hetében jelentkezett (lásd Mellékhatások). A hasmenés következtében fellépő veseelégtelenség az afatinibet kapó betegek 6,1% -ában fordult elő, míg 3 beteg (1,3%) 3. fokozatú veseelégtelenségben szenvedett. Azoknál a betegeknél, akiknél a 2. fokozatú hasmenés 48 óránál hosszabb ideig jelentkezik, vagy a 3. vagy annál magasabb fokú hasmenésük van, abba kell hagyniuk az afatinib szedését, amíg a hasmenés 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúvá nem válik, majd a megfelelő dóziscsökkentéssel folytatják. Hasmenés esetén a betegeket hasmenés elleni szerrel (pl. Loperamiddal) kell ellátni, ha hasmenés jelentkezik, és utasítani kell a hasmenés elleni kezelés folytatására, amíg 12 órán át nem lesz laza széklet..

Bullous és exfoliatív reakciók. A 3. fokozatú bőrreakciókat bullous, hólyagosodás és exfoliatív elváltozások jellemezték, amelyek a klinikai vizsgálatok során afatinibet kapott 3865 beteg közül 6-nál (0,15%) fordultak elő. Az 1. vizsgálatban a bőrreakciók, mint például a kiütés, az erythema és a pattanások, összesített előfordulása 90% volt, beleértve. a 3. fokú bőrreakciók gyakorisága - 16%. Ezenkívül az 1–3. Fokozatú kézi-plantáris szindróma (erythrodysesthesia) előfordulási gyakorisága 7% volt. Az afatinib-kezelést abba kell hagyni, ha életveszélyes bullous, hólyagos és exfoliatív elváltozások vannak. 7 napnál hosszabb ideig tartó, 2. fokozatú bőrproblémákban, tolerálhatatlan 2. vagy 3. fokozatú bőrreakciókban szenvedő betegeknél az afatinib alkalmazását abba kell hagyni, amíg azok 1. vagy annál alacsonyabb fokozatba nem oldódnak, majd megfelelő kezeléssel folytatni kell. az adag csökkentése.

Interstitialis tüdőbetegség (IBD). IBD vagy IBD-szerű mellékhatások (pl. Tüdőinfiltráció, tüdőgyulladás, akut légzési distressz szindróma vagy allergiás alveolitis) a klinikai vizsgálatok során afatinib-nal kezelt 3865 beteg 1,5% -ában fordultak elő; ezek közül 0,4% végzetes volt. Az IBD gyakrabban fordult elő az ázsiaiaknál (2,1%), mint a nem ázsiaiaknál (1,2%). Az 1. vizsgálatban a 3. és magasabb fokú IPD előfordulása 1,3% volt, ami az afatinibet kapó betegek 1% -ában halált eredményezett. A feltételezett diagnózissal rendelkező betegek értékelése közben hagyja abba az afatinib alkalmazását, a diagnózis megerősítését követően hagyja abba az afatinib alkalmazását.

Hepatotoxicitás. A klinikai vizsgálatok során afatinibet kapó 3865 beteg 10,1% -ánál volt kóros májvizsgálat, ebből 7 (0,18%) halálos kimenetelű volt. Az 1. vizsgálatban bármilyen súlyosságú rendellenességet figyeltek meg a májvizsgálatban az afatinibet kapó betegek 17,5% -ában.

A májvizsgálatot időszakosan el kell végezni az afatinib-kezelés alatt. Rosszabbodó májműködésű betegeknél abba kell hagyni az afatinib alkalmazását. Szükséges az afatinib törlése, ha a kezelés során súlyos májkárosodás alakul ki.

Keratitis. A keratitis, amelyet akut vagy súlyosbodó szemgyulladásnak, könnyezésnek, fokozott fényérzékenységnek, csökkent látásélességnek, szemfájdalomnak és / vagy szempírnak tekintettek, a klinikai vizsgálatok során afatinibdal kezelt 3865 beteg 0,8% -ánál fordult elő. Az 1. vizsgálatban 5 (2,2%) betegnél figyeltek meg keratitist, 1 esetben (0,4%) a 3. súlyosság volt. A keratitis feltételezett diagnózisával rendelkező betegek értékelése során abba kell hagyni az afatinib alkalmazását, és a fekélyes keratitis diagnózisának megerősítése után az afatinib-kezelést meg kell szakítani vagy meg kell szakítani. Ha keratitist diagnosztizálnak, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait. Az afatinibet körültekintéssel, fekélyes keratitisben vagy súlyos szemszárazságban szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd Mellékhatások). A kontaktlencsék viselése szintén kockázati tényező a keratitis és a fekély kialakulásában..

Toxicitás az embrióra és a magzatra. A hatásmechanizmus alapján az afatinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Az afatinib embriotoxikus volt, és késői terhességi abortuszt okozott nyulaknál 5 mg / kg (az emberi koncentráció kb. 0,2-e az ajánlott 40 mg / nap dózisnál kb. 0,2) dózisnál. Ha az afatinibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg teherbe esik a kezelés alatt, figyelmeztetni kell a magzatot fenyegető lehetséges veszélyre. A reproduktív korú nőknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó afatinib adag bevétele után legalább 2 hétig. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy az afatinib szedése alatt értesíteni kell a kezelőorvost a terhesség kialakulásáról vagy várható terhességéről.